Abstract
Clinical outcome upon infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ranges from silent infection to lethal coronavirus disease 2019 (COVID-19). We have found an enrichment in rare variants predicted to be loss-of-function (LOF) at the 13 human loci known to govern Toll-like receptor 3 (TLR3)- and interferon regulatory factor 7 (IRF7)-dependent type I interferon (IFN) immunity to influenza virus in 659 patients with life-threatening COVID-19 pneumonia relative to 534 subjects with asymptomatic or benign infection. By testing these and other rare variants at these 13 loci, we experimentally defined LOF variants underlying autosomal-recessive or autosomal-dominant deficiencies in 23 patients (3.5%) 17 to 77 years of age. We show that human fibroblasts with mutations affecting this circuit are vulnerable to SARS-CoV-2. Inborn errors of TLR3- and IRF7-dependent type I IFN immunity can underlie life-threatening COVID-19 pneumonia in patients with no prior severe infection.
| Original language | English |
|---|---|
| Article number | eabd4570 |
| Journal | Science |
| Volume | 370 |
| Issue number | 6515 |
| DOIs | |
| Publication status | Published - 23 Oct 2020 |
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Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. / Zhang, Qian; Amsterdam UMC Covid-19 Biobank; COVID Human Genetic Effort et al.
In: Science, Vol. 370, No. 6515, eabd4570, 23.10.2020.Research output: Contribution to journal › Article › Academic › peer-review
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T1 - Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19
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PY - 2020/10/23
Y1 - 2020/10/23
N2 - Clinical outcome upon infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ranges from silent infection to lethal coronavirus disease 2019 (COVID-19). We have found an enrichment in rare variants predicted to be loss-of-function (LOF) at the 13 human loci known to govern Toll-like receptor 3 (TLR3)- and interferon regulatory factor 7 (IRF7)-dependent type I interferon (IFN) immunity to influenza virus in 659 patients with life-threatening COVID-19 pneumonia relative to 534 subjects with asymptomatic or benign infection. By testing these and other rare variants at these 13 loci, we experimentally defined LOF variants underlying autosomal-recessive or autosomal-dominant deficiencies in 23 patients (3.5%) 17 to 77 years of age. We show that human fibroblasts with mutations affecting this circuit are vulnerable to SARS-CoV-2. Inborn errors of TLR3- and IRF7-dependent type I IFN immunity can underlie life-threatening COVID-19 pneumonia in patients with no prior severe infection.
AB - Clinical outcome upon infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ranges from silent infection to lethal coronavirus disease 2019 (COVID-19). We have found an enrichment in rare variants predicted to be loss-of-function (LOF) at the 13 human loci known to govern Toll-like receptor 3 (TLR3)- and interferon regulatory factor 7 (IRF7)-dependent type I interferon (IFN) immunity to influenza virus in 659 patients with life-threatening COVID-19 pneumonia relative to 534 subjects with asymptomatic or benign infection. By testing these and other rare variants at these 13 loci, we experimentally defined LOF variants underlying autosomal-recessive or autosomal-dominant deficiencies in 23 patients (3.5%) 17 to 77 years of age. We show that human fibroblasts with mutations affecting this circuit are vulnerable to SARS-CoV-2. Inborn errors of TLR3- and IRF7-dependent type I IFN immunity can underlie life-threatening COVID-19 pneumonia in patients with no prior severe infection.
UR - http://www.scopus.com/inward/record.url?scp=85094120212&partnerID=8YFLogxK
U2 - 10.1126/science.abd4570
DO - 10.1126/science.abd4570
M3 - Article
C2 - 32972995
AN - SCOPUS:85094120212
VL - 370
JO - Science
JF - Science
SN - 0036-8075
IS - 6515
M1 - eabd4570
ER -